심근병증 치료를 목표로 한 유전자 치료제들이 긍정적인 첫 발을 내디뎠다.

지난 16일부터 18일까지 미국 시카고에서 열린 미국심장협회 연례학술대회(AHA 2024)에서는 트랜스티레틴 아밀로이드 심근병증(ATTR-CM) 환자와 희귀 유전성 심근병증인 다논병 환자를 대상으로 한 두 가지 유전자 치료제의 임상 1상 결과가 발표됐다.

해당 결과는 발표와 동시에 NEJM 온라인판에 게재되어 많은 주목을 받았다.

인텔리아 테라퓨틱스의 '넥스지'와 로켓 파마슈티컬스의 'RP-A501'

이번에 주목받은 치료제는 인텔리아 테라퓨틱스의 '넥스지(Nex-Z, NTLA-2001)'와 미국 로켓 파마슈티컬스의 'RP-A501'이다. 두 치료제는 각각 ATTR-CM과 다논병이라는 심각한 유전성 심근병증에 대한 새로운 가능성을 열어줬다.

넥스지는 ATTR-CM 환자에서 TTR 수치를 일관되게 낮추는 효과를 보였으며, RP-A501은 다논병 환자에게서 안전성 및 임상적 개선 효과를 입증했다.

넥스지, ATTR-CM 환자에서 TTR 수치 큰 폭 감소

넥스지는 CRISPR/Cas9 기반 유전자 편집 치료제로서, ATTR-CM 환자에게 단회 정맥투여했을 때 혈청 TTR 수치를 일관되게 빠르고 지속적으로 감소시켰다.

ATTR-CM은 트랜스티레틴(TTR)이라는 단백질이 비정상적으로 축적되며 심장을 손상시키는 진행성 치명 질환이다. 넥스지는 이 단백질을 암호화하는 유전자를 표적해 그 생성을 억제하는 방식으로 작용한다.

임상1상은 ATTR-CM 환자 36명을 대상으로 넥스지를 단회 투여한 후, 혈청 TTR 수치 변화와 안전성 등을 평가했다. 12개월간의 추적 관찰 결과, TTR 수치는 등록 당시 대비 28일째 89% 감소했으며, 12개월째에는 90% 감소한 것으로 나타났다. 이상반응은 34명에게서 발생했으나 대부분 경미하거나 일시적이었다.

연구의 책임자인 영국 런던대학의 Marianna Fontana 교수는 "이번 연구는 생체 내 CRISPR/Cas9 유전자 편집이 심근병증에 효과적일 수 있음을 보여준 첫 번째 임상적 근거"라며, "TTR 수치의 감소가 임상적 혜택으로 이어질 가능성을 뒷받침하는 결과"라고 평가했다. 현재 넥스지는 ATTR-CM 환자 765명을 대상으로 한 대규모 임상3상인 MAGNITUDE 연구를 진행 중이다.

다논병 환자 대상 RP-A501, 24~54개월 동안 안정적인 개선 효과 확인

다른 한편으로는 다논병이라는 희귀 질환을 타깃한 유전자 치료제 RP-A501이 임상1상에서 긍정적인 결과를 보였다.

다논병은 X-연관 단일 유전자 변이로 인해 발생하는 질환으로, 심근병증과 근골격계 문제를 유발한다. RP-A501은 재조합 아데노 관련 바이러스 혈청형 9형 벡터를 사용해 LAMP2B 동형체가 심장세포에서 발현되도록 설계한 유전자 치료제다.

이번 연구에서는 다논병 환자 7명에게 RP-A501을 투약했으며, 이들 중 대부분은 프레드니손, 타크로리무스 등 면역억제제를 병행 투여 받았다.

치료 후 24~54개월 동안 심장 LAMP2 단백질이 성공적으로 발현되었으며, 좌심실 박출률은 정상적으로 유지되었다. 좌심실 질량지수 및 심실중격 두께 등 심장 구조적 지표도 개선되거나 안정화되는 경향을 보였다.

연구를 이끈 필라델피아 소아병원의 Joseph Rossan 박사는 "RP-A501은 다논병 환자에게 안전하고, 심장 내 LAMP2 발현이 이루어져 임상적으로도 개선된다는 근거를 확인했다"고 말했다. 현재 RP-A501은 다논병 환자 12명을 대상으로 한 임상2상 연구를 진행하고 있다.